Wiele typów nowotworów zdiagnozowanych we wczesnym stadium udaje się całkowicie wyleczyć. Ale gdy dochodzi do przerzutów, które atakują odległe narządy – etap choroby określany przez lekarzy jako stadium IV – szanse chorego na przeżycie dramatycznie maleją.

Np. rak piersi w stadium I ma tzw. wskaźnik pięcioletniego przeżycia na poziomie blisko 99 proc. Czyli prawie wszystkie pacjentki, u których rozpoznano ten nowotwór, przeżywają co najmniej pięć lat od postawienia diagnozy. W przypadku IV stopnia zaawansowania wskaźnik ten jest prawie siedmiokrotnie niższy. W raku trzustki po pojawieniu się przerzutów wskaźnik przeżycia maleje z 37 proc. do zaledwie 3 proc., w raku prostaty – ze 100 proc. do 29 proc.

Nic więc dziwnego, że naukowcy starają się jak najlepiej poznać zjawisko rozsiewania się raka. Dzięki nowym odkryciom rośnie szansa na opracowanie terapii, które zapobiegną śmiertelnym w skutkach przerzutom komórek nowotworowych.

Jak komórki rakowe wydostają się z guza i dają przerzuty?

Aby doszło do przerzutu, komórki muszą się wydostać z guza pierwotnego. Wówczas trafiają do naczyń układu krwionośnego lub limfatycznego i przez jakiś czas krążą po organizmie.

– Na szczęście jest to bardzo mało wydajny proces. Komórki rakowe są skrajnie nieprzystosowane do przebywania w naczyniach krwionośnych. Po pierwsze lubią mieć kontakt z innymi komórkami i podłożem. Po drugie trafiają do miejsca, w którym w przeciwieństwie do guza jest bardzo dużo tlenu, czyli dla nich są to warunki stresu oksydacyjnego – wyjaśnia prof. Ewa Grzybowska, biolog i kierownik Pracowni Biochemii w Zakładzie Onkologii Molekularnej i Translacyjnej Narodowego Instytutu Onkologii w Warszawie.

W układzie krążenia komórki rakowe są atakowane przez komórki układu immunologicznego. W tak skrajnie niegościnnym środowisku większość z nich umiera. – Komórki, które mimo wszystko przeżywają, muszą zasiedlić nowe miejsce, co także nie jest łatwe. Bardzo często nie zaczynają natychmiast tworzyć guza, ale pozostają w stanie uśpienia. W przypadku raka piersi nawet do 20 lat – dodaje prof. Grzybowska.

Tak wygląda klasyczna droga przerzutu. Ale zdarza się też, że do przerzutu dochodzi w bardzo krótkim czasie od momentu zajścia mutacji inicjującej proces nowotworowy. Mimo że guz jest wtedy tak mały, iż nie daje objawów, komórki rakowe już są w stanie się rozsiać. Tak się może dziać w przypadku raka piersi lub czerniaka.

Ma to fatalne konsekwencje, bo wówczas nawet szybkie wykrycie choroby nie zapobiega przerzutom. To co jest dzisiejszym orężem w onkologii – chirurgiczne usunięcie, chemio- i radioterapia – skutecznie eliminuje przede wszystkim pierwotne guzy. Dlatego potrzebne są nowe pomysły na walkę z przerzutami.

Sposób 1: można zamknąć guz pierwotny, aby nie doszło do przerzutów

Rosnący guz nowotworowy otacza tzw. błona podstawna. Jest wielokrotnie cieńsza od ludzkiego włosa, ale utrzymuje w jednym miejscu komórki rakowe w miarę ich wzrostu i podziału. Aby doszło do ich rozsiania się, muszą jakoś się przedostać przez błonę podstawną.

A gdyby tak zmienić jej strukturę, żeby stała się przeszkodą nie do przebycia? Z takim zamysłem przystąpili do pracy amerykańscy specjaliści od inżynierii mechanicznej. Badając błonę podstawną guzów raka piersi za pomocą mikroskopu sił atomowych, odkryli, że pozornie delikatna powłoka jest twarda jak plastikowa folia, a jednocześnie zaskakująco elastyczna. W przeciwieństwie do zwykłego balonu (który stawia największy opór na początku nadmuchiwania), błona podstawna sztywnieje w miarę rozciągania się.

Ta obserwacja sugeruje, że przynajmniej do pewnego stopnia struktura ta mogłaby powstrzymać wzrost guza i jego potencjał tworzenia przerzutów. – Będziemy próbowali dodawać nowe materiały lub leki, które spotęgują efekt usztywniający i zwiększą twardość błony, aby zapobiec przedostawaniu się komórek rakowych – zapowiada prowadzący badania dr Ming Guo z Instytutu Technologicznego Massachusetts (MIT).

Teraz jego zespół przystąpił do pomiarów właściwości błony na różnych etapach rozwoju guza nowotworowego. Na razie trwają próby zwiększenia jej sztywności i obserwacje, w jaki sposób zmodyfikowana błona zmienia zachowania modelu raka piersi.

Sposób 2: jeśli przerzut się pojawi, można go „uśpić”

Można też skoncentrować się na próbach zahamowania rozwoju guza w nowym miejscu. Kluczem do sukcesu są tutaj sygnały, które uśpione komórki otrzymują ze swojego otoczenia.

W laboratorium prof. Julio Aguirre-Ghiso na Akademii Medycznej Mount Sinai udało się odkryć, że białko NR2F1 wywołuje u myszy stan uśpienia komórek nowotworowych raka głowy i szyi, piersi oraz prostaty. W kulturach tkankowych taki stan uśpienia udało się wywołać istniejącymi lekami przeciwnowotworowymi zawierającymi azacytydynę i kwas retinowy.

Uczeni sprawdzają teraz w badaniu klinicznym, na ile kombinacja tych leków może opóźnić lub wręcz zapobiec przerzutom u pacjentów z rakiem prostaty. Docelowo takie przerzuty mogłyby pozostać uśpione na zawsze lub do czasu podania leków, które je zniszczą.

Sposób 3: można też zamienić komórki raka w tłuszcz

– Raki powstają z komórek nabłonkowych. Jedną z dróg, by taka komórka, która z natury nie ma zdolności do migracji, wydostała się z guza pierwotnego, jest przekształcenie się w komórkę o cechach mezenchymalnych – tłumaczy prof. Grzybowska. Takie przejście obserwuje się w stanach fizjologicznych np. w procesie gojenia się ran, ale również w stanach patologicznych, takich jak zwłóknienia i nowotwory.

Podczas takiej przemiany komórka przyjmuje inny kształt i traci połączenie z sąsiednimi komórkami oraz podłożem. Zyskuje też zdolność do migracji i umiejętność rozkładu tzw. macierzy zewnątrzkomórkowej – bezkomórkowej substancji złożonej m.in. z włókien kolagenu, których nadmierne odkładanie się sprawia, że guz jest twardy. Następnie komórka przerywa błonę podstawną i wtedy może już przewędrować w pobliże naczynia krwionośnego, do którego wnika.

– Na tym jednak przemiany się nie kończą. Guz wtórny w nowym miejscu zaczyna się tworzyć dopiero, gdy taka komórka o cechach mezenchymalnych z powrotem przekształci się w komórkę nabłonkową – mówi prof. Grzybowska.

Kluczowy dla powstania przerzutu mechanizm komórkowej przemiany można jednak „przestawić na inny tor”. Wówczas komórka nabłonkowa zmieni się w komórkę tłuszczową. Taka sztuka udała zespołowi prof. Gerharda Christofori z Uniwersytetu w Bazylei. Gdy u laboratoryjnych myszy naukowcy wywołali raka, wszczepiając im agresywne ludzkie komórki raka piersi, to pod wpływem dwóch zarejestrowanych już leków – przeciwnowotworowego trametinibu i przeciwcukrzycowego rozyglitazonu – zmieniały się one w zupełnie nieszkodliwe adipocyty.

Te komórki tłuszczowe nie zmieniają się ponownie w komórki raka piersi. Co więcej, tracą zdolność do podziału i guz pierwotny przestaje rozsiewać komórki. Kolejny etap badań prof. Christofori to sprawdzenie, czy inne typy raka można także zmusić do zmiany w komórki tłuszczowe.

Sposób 4: komórki przerzutu można rozproszyć, a następnie je zniszczyć

Istnieje jeszcze inny sposób, by komórki przerzutu mogły wydostać się z guza pierwotnego. Poza drogą aktywną jest też proces bierny, kiedy do krwiobiegu dostają się bezpośrednio całe kilkudziesięciokomórkowe fragmenty guza, zwane klasterami.

– Ten mechanizm rozsiewania się nowotworu jest jeszcze groźniejszy. Klastery mają 50 razy wyższy potencjał do tworzenia przerzutów niż pojedyncze komórki. Migrują tak komórki o cechach komórek nabłonkowych, więc jeżeli osiądą w innym miejscu, od razu mogą tworzyć przerzut – mówi prof. Grzybowska.

Krążący w naczyniach krwionośnych klaster jest oblepiony komórkami innego typu – płytkami krwi, neutrofilami i makrofagami, które pomagają mu przeżyć. Chronią go przed  atakiem układu odpornościowego, a nawet przed mechanicznym uszkodzeniem. – Szczęście w nieszczęściu, że klastery zdarzają się niezwykle rzadko. Już pojedyncze komórki nowotworowe we krwi są rzadkie – jedna czy dwie trafiają się na milion leukocytów i miliard erytrocytów. Klasterów jest jeszcze mniej – dodaje prof. Grzybowska.

Grupy komórek rakowych we krwi pacjentów onkologicznych zauważono po raz pierwszy kilkadziesiąt lat temu. Jednak ówczesne technologie nie pozwalały ich łatwo wyizolować. Nie wiedziano, jak często występują ani jaką pełnią rolę w rozwoju choroby nowotworowej. Obecnie wiadomo, że biorą udział w tworzeniu przerzutów w kilku typach raka: piersi, płuca, pęcherza, przełyku i nabłonkowatym śródbłoniaku krwionośnym. Ci pacjenci, u których w próbce krwi znaleziono klastery, mieli o wiele gorsze rokowania niż ci, w których krwi krążyły tylko pojedyncze komórki nowotworowe.

W badaniu klasterów specjalizuje się prof. Nicola Aceto w Laboratorium Przerzutów Rakowych na Uniwersytecie w Bazylei. Stara się wypracować terapię, która polegałaby na ich rozbijaniu na pojedyncze komórki i unieszkodliwianiu. Ma już pierwsze sukcesy – udowodnił, że w warunkach laboratoryjnych klastery skutecznie niszczy glikozyd nasercowy uzyskiwany z naparstnicy. Zaczęły się już badania kliniczne, które mają wykazać, na ile taka terapia zapobiega przerzutom.

Sposób 5: jeśli rozrzedzimy krew, komórki przerzutu nie będą mogły się „osiedlić”

Obiecujące wyniki osiągnięto też w Centrum Badań Onkologicznych na Uniwersytecie w Heidelbergu. Niemieccy naukowcy dowodzą, że przerzuty do mózgu, które często daje czerniak, rak piersi czy rak płuc, można ograniczyć za pomocą leków zmieniających krzepliwość krwi.

Guzy wtórne w mózgu mogą się rozwinąć tylko wtedy, gdy komórki rakowe osiedlą się w tkance mózgowej. By to sobie ułatwić, wpływają na powstawanie zakrzepów w naczyniach. Dzięki nim mogą przywrzeć do ściany naczynia włosowatego w mózgu, a następnie przez nie przeniknąć.

Podanie myszom leków przeciwzakrzepowych wyraźnie zmniejszało liczbę przerzutów do mózgu. To podwójnie optymistyczne wyniki, ponieważ takie leki są od dawna stosowane jako środki zapobiegające udarom mózgu. Nawet jeśli przyjmujemy je przez długi czas, są dobrze tolerowane przez organizm.